Tổng quan về thuốc đựng dược chất đối quang và tầm đặc trưng của việc phân tích những đồng phân đối quang

Đồng phân đối quang đãng (ĐPĐQ) có tương quan đến sự khác biệt về góc quay mặt phẳng của ánh nắng phân cực. Chất có công dụng làm quay phương diện phẳng của ánh nắng phân rất một góc a nào đó được gọi là hóa học hoạt quang. Điều kiện mang lại tính hoạt quang bao gồm là kết cấu hình học của phân tử nên có đặc thù bất đối xứng. Sự bất đối xứng thường xảy ra khi vào phân tử gồm một nguyên tử C links với 4 nhóm gắng khác nhau, điện thoại tư vấn là nguyên tử carbon bất đối. Ngoại trừ nguyên tử C bất đối, thì trung trung tâm bất đối của phân tử còn hoàn toàn có thể là những nguyên tử S, phường hoặc N. Tính chất bất đối xứng của phân tử không số đông chỉ tương quan đến trung chổ chính giữa bất đối nhưng mà còn có thể hình thành tự trục bất đối xứng đồ vật – ảnh hoặc khía cạnh phẳng bất đối xứng của phân tử. Nhì dạng phân tử đối xứng của thuộc một hóa học nhưng không thể ông xã khít giống đồ gia dụng với ảnh của thiết yếu nó qua gương hay giống như tay đề xuất và tay trái của một bạn được call là các ĐPĐQ (enantiomer hoặc optical isomer) của chất đó. Những ĐPĐQ có công thức hóa học trọn vẹn giống nhau, chỉ khác về cách bố trí không gian của những nhóm nạm quanh carbon bất đối. Ngoài sự khác biệt trong cấu tạo phân tử theo phong cách như sự rõ ràng của bàn tay đề xuất và bàn tay trái, khả năng quay khía cạnh phẳng ánh nắng phân cực theo hồ hết góc bằng nhau nhưng ngược chiều nhau, còn lại toàn bộ các tính chất lý hóa thông thường của những ĐPĐQ là tương tự nhau.

Bạn đang xem: Các loại đồng phân quang học

Hỗn thích hợp có tỷ lệ bằng nhau của đồng phân tả tuyền với hữu tuyền được call là hỗn đúng theo racemic. Bởi vì có phần trăm các ĐPĐQ bằng nhau, đề xuất hỗn hòa hợp racemic không làm quay mặt phẳng của ánh nắng phân cực. Ngoài hệ thống phân loại theo luật lệ Fischer, còn tồn tại hệ thống phân một số loại ĐPĐQ dựa vào trục quay từ nguyên tử liên kết với C tất cả phân tử lượng lớn nhất đến nguyên tử gồm phân tử lượng bé nhiều hơn (hệ thống phân nhiều loại Cahn – Ingold Prelog). Trường hợp chiều tảo thuận chiều kim đồng hồ thì hotline là đồng phân hữu tuyền (Rictus – R: phải) và ngược lại là đồng phân tả tuyền (Sinister – S: trái).

Tổng quan liêu về thuốc chứa dược hóa học đối quang

Hiện tượng đồng phân quang học được vạc hiện do Louis Pasteur năm 1848, khi ông phân bóc tách được ĐPĐQ l-natri amoni tartrat. Tuy vậy, nên mất gần cố gắng kỷ sau, đặc biệt từ sau giải Nobel của GS Ryoji Noyori năm 2001, trái đất mới thấy được hiện tượng này không những đóng vai trò quan trọng đặc biệt trong cuộc sống của thực vật, động vật hoang dã mà còn trong nền công nghiệp dược phẩm, nông nghiệp & trồng trọt và hóa chất. Trong khi những hợp chất thoải mái và tự nhiên như protein, enzym, acid amin, hydratcarbon, nucleosid, một trong những alkaloid cùng hormon… những là các hợp hóa học đối quang với thường chỉ tồn tại ở 1 dạng đồng phân thì phần lớn các thuốc tổng hòa hợp hóa học được cải tiến và phát triển trong quá khứ những có cấu trúc phân tử bất đối xứng nhưng lại không hoạt quang bởi vì tồn tại ở dạng các thành phần hỗn hợp racemic. Nhiều nghiên cứu đã được triển khai cho thấy, tuy nhiên có chung công thức hóa học tuy nhiên các ĐPĐQ trong hỗn hợp racemic lại có chức năng dược lý, dược lực học, độc tính… không giống nhau.

Bảng 1. Liệt kê danh sách một vài dược hóa học có cấu trúc phân tử bất đối xứng với hoạt tính sinh học của từng ĐPĐQ trong láo lếu hợp không giống nhau.

Thuốc/dược chất	Tác dụng dược lý
Atenolol	Đồng phân S-ATN có tác dụng chẹn kênh β-adrenergic gấp khoảng tầm 46-100 lần so với đồng phân R-ATN.
Ethambutol	Đồng phân S có tính năng diệt vi khuẩn lao. Đồng phân R có thể tạo viêm rễ thần kinh thị giác.
Levodopa	L-dopa là dạng cần sử dụng làm thuốc điều trị Parkinson. Đồng phân D-dopa khiến giảm bạch huyết cầu hạt.
Penicillamin	Đồng phân S-penicillamin có chức năng chống viêm khớp. Đồng phân R-penicillamin độc cùng với tế bào.
Propranolol	Tác dụng ức chế β-adrenergic của đồng phân S gấp khoảng 100 lần đối với đồng phân R.
Thalidomid	Đồng phân hữu tuyền có công dụng an thần, đồng phân tả tuyền khiến độc tế bào.
Metoprolol	S-metoprolol ức chế β1, R-metoprolol ức chế hoạt động β2gây tác dụng phụ.

Ngoài sự không giống nhau về chức năng dược lý với độc tính, các ĐPĐQ còn rất có thể khác nhau về mức độ chức năng dược lý hoặc khác nhau về dược động học (DĐH)… Một trong các ví dụ điển hình về nút độ tính năng dược lý không giống nhau giữa các ĐPĐQ có thể kể cho là các thuốc khám chữa tim mạch, huyết áp nhóm chẹn β-adrenergic, chẹn kênh calci hoặc ức chế men đưa như propranolol, diltiazem, amlodipin và verapamil. Sự khác biệt về tính năng dược lý, dược lực học, DĐH, độc tính… của các ĐPĐQ trên cơ thể sống rất có thể được phân tích và lý giải bởi mô hình tương tác tía điểm của Easson – Stedman – Hình 1.

Hình 1.

Xem thêm: Hãy phân tích 8 câu đầu kiều ở lầu ngưng bích 6 câu đầu (điểm cao)

Mô hình Easson – Stedman

Trong tế bào hình, ĐPĐQ có hoạt tính (bên trái) đã gắn với thụ thể (receptor) sinh hoạt cả ba vị trí tương ứng tạo thành những cặp link Aa, Bb, Cc trong những khi đó ĐPĐQ sót lại do địa chỉ trong không gian của các nhóm chức không cân xứng với cấu trúc không gian của thụ thể đề nghị không thể chế tác thành đầy đủ cả bố cặp liên kết quan trọng với thụ thể, bởi vậy không khiến ra những hoạt tính sinh học tập trên khung người sống. Môi trường khung người sống tồn tại các yếu tố, tác nhân bất đối xứng như là những enzym, protein, receptor… nên cơ thể sống tất cả tính tinh lọc đối quang đãng cao, khung hình sống thúc đẩy với từng ĐPĐQ của một thuốc racemic theo phong cách khác nhau. Vì chưng vậy, các ĐPĐQ có tác dụng sinh học trên khung hình sống không giống nhau.

Tầm quan trọng của vấn đề phân tích các đồng phân đối quang

Trước trong thời gian 1990, việc phân tích ĐPĐQ là 1 trong vấn đề khá nặng nề khăn, các cách thức tổng hợp với phân tách chưa trở nên tân tiến nhiều do thế việc phân tích về các ĐPĐQ còn hạn chế. Một thảm thảm kịch y học liên quan đến ĐPĐQ xẩy ra vào trong thời điểm 50 – 60 của núm kỷ 20 đã được ghi nhận trong lịch sử vẻ vang y văn cố gắng giới. Hàng ngàn thai phụ áp dụng thuốc thalidomid dạng racemic để điều trị mọi triệu hội chứng như nệm mặt, mất ngủ, bi quan nôn trong quy trình tiến độ đầu của thai kỳ sẽ sinh ra những đứa trẻ bị dị tật bẩm sinh ở những chi (hội bệnh phocomelia). Các phân tích chuyên sâu triển khai sau thảm họa đến thấy, đồng phân S-thalidomid trong thuốc racemic ức chế miễn dịch, khiến độc đối với tế bào cùng là lý do gây ra hội chứng phocomelia. Theo con số đăng cài đặt trên tập san Pharmaceutical technology năm 2006, thống kê sự đưa dịch các thuốc đối quang quẻ từ dạng racemic sang những thuốc chỉ đựng một ĐPĐQ (1992-2003) (Hình 2), cũng giống như nhận định sự phát triển các thuốc mới chứa dược chất có cấu trúc bất đối với một dạng ĐPĐQ nhất vẫn là xu hướng phát triển khỏe khoắn của ngành dược trong những năm ngay sát đây; đặc biệt, trong số 10 biệt dược có lợi nhuận bán khủng nhất thế giới có cho tới 9 dược chất đối quang, cùng 4/5 thảo dược có doanh số lớn nhất đa số là những dược hóa học đối quang đãng tinh khiết.

Hình 2. Tình hình sản xuất thuốc chứa một ĐPĐQ và hỗn hợp Racemic

Hiện nay, để theo kịp sự cải tiến và phát triển của những thuốc đối quang, những nước và tổ chức triển khai quốc tế đã phát hành các quy chế, hướng dẫn nghiên cứu phát triển và cai quản chất lượng thuốc đựng dược chất gồm tính đối quang. Theo quy định, có thể nghiên cứu cải tiến và phát triển và đăng ký lưu hành thuốc đối quang ngơi nghỉ dạng racemic trong trường hợp không có hoặc chỉ có sự khác biệt nhỏ dại về chức năng dược lý, độc tính giữa những đồng phân. Nếu công dụng dược lý chính, chỉ vì một đồng phân đem lại nên chăm chú phát nghiên cứu và phân tích triển thuốc chỉ cất một ĐPĐQ thế cho thuốc racemic để đạt được kết quả điều trị xuất sắc hơn. Trường hợp, độc tính bởi vì một đồng phân gây ra, quan trọng phải phát triển thuốc chưa đến một ĐPĐQ duy nhất để đảm bảo bình an cho những chỉ định bên trên lâm sàng.

Các cách thức phân tích rõ ràng ĐPĐQ phù hợp phải được sử dụng trong nghiên cứu phát triển cũng như quản lý chất lượng các thuốc đối quang. Đối với những thuốc đựng một ĐPĐQ, tiêu chuẩn quality sản phẩm buộc phải quy định mức giới hạn tạp ĐPĐQ hoặc tiêu chí tinh khiết đối quang đãng (enantiomeric purity) cùng với cách thức phân tích biệt lập ĐPĐQ phù hợp. Cách thức phân tích xác định giới hạn tạp chất đối quang quẻ hoặc thuần khiết đối quang đãng phải có chức năng đánh giá bán tính toàn diện về lập thể của hoạt hóa học và thành phầm thuốc mặt khác phải tất cả độ nhạy tương xứng với giới hạn phát hiện tại tạp hóa học đối quang. Tùy theo từng hoạt chất mà số lượng giới hạn tạp đối quang bao gồm thể gật đầu đồng ý từ 0,1% đến không quá 2,0%. Kể từ năm 2004, khi lần đầu tiên Dược điển Anh cùng Dược điển châu Âu phát hành chuyên luận Levodropropizin (Ph
Eur monograph 1535) pháp luật mức số lượng giới hạn tạp hóa học đối quang Impurity A, levodropropizin không quá 2,0% mang lại năm 2015, đã có khoảng gần 50 chăm luận riêng quy định số lượng giới hạn tạp hóa học ĐPĐQ. Bên cạnh Dược điển Anh và Dược điển châu Âu, Dược điển Mỹ 38 cũng có thể có tới rộng 50 chăm luận dung dịch đối quang phép tắc mức giới hạn tạp chất đối quang hoặc mức độ thuần khiết đối quang.

Như vậy, cách thức phân tích ĐPĐQ ko những có vai trò đặc trưng trong thừa trình nghiên cứu phát triển thuốc chứa dược hóa học đối quang ngoài ra giữ vai trò quan trọng đặc biệt trong việc kiểm tra, kiểm nghiệm, giám sát quality thuốc đối quang đang được cung cấp phép.

Th
S. Lê Thị Loan Chi

Tài liệu tham khảo:

Guo-Qiang Lin, Qi-Dong You, Jie-Fei Cheng (2011), Chiral Drugs: Chemistry and Biological Action. John Wiley & Sons Inc. Publisher.Vittorio Farina, Jonathan T. Reeves, Chris H. Senanayake, Jinhua J. Song. Chemical Reviews. 2006, 106, 2734-2793.Hava Caner, Efrat Groner, Liron Levy, Israel Agranat (2004), “Trends in the development of chiral drugs”. Drug Discovery Today, Vol. 9, Iss. 3.Luận án tiến sỹ dược học, Tạ Mạnh Hùng (2016), Trường Đại học Dược Hà Nội.

 

Những ký kết ức đầu tiên của tôi về các phân tử bất đối bắt đầu từ thời đại học, sử dụng bộ mô hình phân tử để nỗ lực tìm ra sẽ là dạng “S” tuyệt “R” (ký hiệu Cahn Ingold). Mặc dù nhiên, khi mô hình gần như hoàn thiện, câu hỏi thêm một liên kết ở đầu cuối (một cái ống hút) đang phá hủy cấu tạo mô hình. Vấn đề này trở nên phức hợp hơn cùng với tôi cũng chính vì bạn thuộc phòng của tôi không chạm chán vấn đề gì lúc chỉ vào mô tả phân tử trên giấy, suy luận với xác định cấu tạo với độ đúng mực tuyệt đối.

Tại sao so với đồng phân quang đãng học đặc biệt trong trở nên tân tiến dược phẩm?

Vậy nguyên nhân tất cả hầu hết điều này lại quan trọng? nhiều người dân trong họ gặp khó khăn trong việc tưởng tượng tính bất đối ở cấp độ tế bào. Điều này hoàn toàn có thể đặt ra một vấn đề đặc biệt khi xét những loại dược chất có xuất phát tổng hợp. Tuy vậy các đồng phân quang học tập của một chất có thể có cùng công năng vật lý và hóa học dẫu vậy chúng có thể khác nhau về tác dụng điều trị. Một đồng phân quang học tập của một dược hóa học (API) hoàn toàn có thể có tác dụng điều trị, trong những lúc đồng phân còn lại hoàn toàn có thể không có tác dụng hoặc tệ rộng là có chức năng phụ bao gồm hại. Vì chưng đó, lúc tổng hòa hợp một dược chất API, nhà chế tạo phải đánh giá tác động của tất cả hai đồng phân đối quang. Họ cũng được yêu ước thử nghiệm những thành phẩm dược chất, phân tích tỉ lệ của mỗi đồng phân. Nếu như đồng phân thay thế có tính năng độc hại thì cần được đưa ra giới sợ hàm lương của chúng bao gồm trong thành phẩm. Đồng thời cần review độ ổn định của những đồng phân của API, do một số dược chất có thể tạo thể racemic trong dung dịch.

Cần gồm một cách thức phân tích được các đồng phân đối quang quẻ của một vừa lòng chất. Phương pháp phân tích đối quang HPLC sử dụng môi trường xung quanh bất đối giúp phân biệt các đồng phân quang quẻ học. Bây chừ có nhiều phen tĩnh bất đối khác nhau, vào đó phổ biến nhất là các dẫn xuất polysaccharide, là những hợp hóa học có xuất phát từ cellulose hoặc amylose (hai polyme đối quang đãng của glucose). Bọn chúng thường được tạo ra dẫn xuất từ các nhóm phenyl, sửa chữa bằng nhóm methyl hoặc chlor. Cột sắc cam kết sử dụng các pha tĩnh vì thế được áp dụng trong sắc cam kết pha thuận, pha đảo hay sắc ký lỏng hết sức tới hạn (SFC). Độ tinh lọc của cột khac nhau tùy theo phương pháp sử dụng.

Pha tĩnh đối quang chuyển động như cầm cố nào?

Để hiểu cách thức hoạt động vui chơi của pha tĩnh đối quang, cách dễ dàng và đơn giản nhất là xem xét đều điều sau: Cellulose hoặc amylose được cấu thành từ không ít sợi glucose. Với cấu tạo lập thể, bọn chúng có các khoảng trống (hay “túi”) phía bên trong phân tử. Tùy theo dung môi pha động, các polymer trương nở ở những mức độ không giống nhau, làm biến đổi kích thước cùng hình dạng của các “túi bất đối” bên trong polymer. Những dẫn xuất phenyl có tác dụng tăng xúc tiến và tính chọn lọc cho những polymer đối quang đãng này. Khi chất phân tích được hấp thụ vào cột, một đồng phân quang học tập sẽ thuận tiện “lắp” vào những “túi bất đối”, tương tác với những nhóm phenyl trong những lúc đồng phân sót lại có độ liên tưởng thấp hơn và được cọ giải mau chóng hơn.

Lựa lựa chọn đúng cột

Chọn cột như thế nào để có được mong mong muốn phân tách? Sự hệ trọng giữa pha tĩnh và hóa học phân tích vừa phức hợp vừa có tính quánh hiệu cao. Do đóm, việc sàng lọc những pha tĩnh và các điều khiếu nại của pha động là cần thiết. Phương pháp sàng lọc điển hình là thực hiện với sắc ký kết pha thuận, hữu cơ phân cực và pha đảo. Thực hiện đầu dò khối phổ sẽ giới hạn tài năng phân bóc tách của sắc ký pha đảo. Tuy nhiên đó không là một trong những vấn đề nhưng rất có thể cần đề nghị sàng lọc nhiều loại pha tĩnh đối quang khác nhau để giành được sự phân bóc tốt.

Các phòng thí nghiệm sử dụng lượng to mẫu dược phẩm đối quang rất có thể thấy dễ dàng khi có khối hệ thống sàng thanh lọc đối quang riêng. Với những quý khách hàng không có khối hệ thống riêng của mình, việc thực hiện sàng lọc hoàn toàn có thể rất tốn kém. Do đó, cỗ phẫn cung cấp Chat tư vấn của cửa hàng chúng tôi sẵn lòng đưa lời răn dạy về bài toán lựa chọn các cột đối quang và cung ứng dịch vụ sàng lọc đáp ứng nhu cầu yêu cầu của khách hàng.